Hace dos años escribí sobre la inmunoterapia en cáncer de pulmón. En aquel momento era todavía una historia en desarrollo: hablábamos de ensayos prometedores, de respuestas inesperadas y de cómo empezábamos a ver su uso cada vez más temprano en el curso de la enfermedad. Hoy esa historia se materializó. La inmunoterapia dejó de ser un recurso reservado para la enfermedad avanzada y pasó a formar parte del tratamiento estándar incluso en los estadios resecables. Pero entre la euforia de los resultados y la realidad clínica, hay matices que vale la pena revisar.
El uso de inmunoterapia como tratamiento adyuvante —es decir, luego de la cirugía, una vez que el tumor ha sido completamente resecado— demostró mejorar la supervivencia libre de enfermedad en los ensayos IMpower010 (2021) y PEARLS/KEYNOTE-091 (2022). No es ahí donde quiero detenerme hoy.
El verdadero cambio en estos últimos tres años fue la consolidación del concepto de neoadyuvancia, es decir, administrar inmunoterapia (habitualmente combinada con quimioterapia) antes de la cirugía.
Los ensayos que exploraron esta estrategia se enfocaron en pacientes con cáncer de pulmón resecable, abarcando estadios desde el IB hasta el IIIB. Estos ensayos son los que podemos llamar ensayos clínicos modernos de la era de la inmunoterapia en cáncer de pulmón resecable. Los más significativos son cuatro:
- CheckMate-816 (2022) probó nivolumab neoadyuvante con y sin quimioterapia seguido de cirugía. Este ensayo no incluyó tratamiento adyuvante postoperatorio. En 2025 se publicaron en el NEJM los resultados de mejora en sobrevida global a 5 años. El de 2022 fue el estudio que llevó a la aprobación por la FDA del uso de nivolumab con quimioterapia neoadyuvante (IB ≥4 cm, II, IIIA). Mostró inicialmente una respuesta patológica completa (pathologic Complete Response -pCR-) del 24% vs 2% y una sobrevida libre de eventos (Event-Free Survival -EFS-) con HR 0.63 a favor de la inmunoterapia con nivolumab. En su análisis actualizado, reportó una sobrevida global a 5 años de 65 vs. 55%, que ascendía al 95% en quienes lograban pCR.
- KEYNOTE-671 (2023) evaluó pembrolizumab en esquema perioperatorio (antes y después de la cirugía). Mostró beneficios en EFS y pCR. En su análisis de 2024, reportó un aumento significativo en sobrevida global a 3 años.
- AEGEAN (2023, durvalumab) y CheckMate-77T (2024, nivolumab) ambos con régimenes perioperatorios, también reportaron mejoras consistentes en EFS y pCR, consolidando el rol de la inmunoterapia combinada en enfermedad resecable.
Estos resultados marcaron un cambio de paradigma, pero conviene recordar algo esencial: todas las primeras lecturas de estos estudios se basaron en endpoints subrogantes —EFS y pCR—, no en sobrevida global. Son parámetros valiosos para estimar eficacia temprana: la pCR ofrece una señal rápida de respuesta tumoral completa y la EFS captura recaídas o eventos clínicos antes de que se acumulen suficientes muertes para medir sobrevida global. Sin embargo, EFS u pCR, no son sinónimos de vivir más.
Recién ahora, con los seguimientos maduros del CheckMate-816 y KEYNOTE-671, comenzamos a ver beneficio real en sobrevida global. La evidencia es sólida, pero nos recuerda que la prudencia metodológica sigue siendo necesaria: no todo endpoint anticipa el desenlace que más importa al paciente.
Y aquí la primera observación: dijimos que estos ensayos incluyeron pacientes en estadíos IB a IIIB. Un paciente en estadio IB puede tener un nódulo de apenas 1 cm con invasión pleural y sin ganglios afectados (T2aN0), mientras que otro en estadio IIIB puede presentar una masa de 7,5 cm con un ganglio mediastinal comprometido (T4N2). Ambos son, en teoría, “resecables”, pero representan enfermedades completamente distintas. Esa heterogeneidad biológica y clínica se vuelve homogeneidad estadística cuando un ensayo los agrupa bajo una misma etiqueta. Cuando queremos tratar a un paciente individual, hablamos de medicina de precisión y ateneos multidisciplinarios para elegir la mejor terapia; pero cuando queremos demostrar algo, generalizamos —diría que al extremo— y luego llevamos el resultado a lo particular, muchas veces como verdad absoluta.
¿De dónde viene la evidencia del uso de la neoadyuvancia?
Por más sorprendente que parezca, no existe el ensayo clínico que compare cirugía con o sin neoadyuvancia en cáncer de pulmón resecable.
Un antecedente clásico es el ensayo INT0139 de Albain y colaboradores, que evaluó si la cirugía agregaba beneficio alguno tras quimiorradioterapia, pero sólo en pacientes en estadío IIIA. Pero no era cirugía con o sin neoadyuvancia, sino noadyuvancia con o sin cirugía que no es lo mismo.
Más cercano a la pregunta actual, el meta análisis del NSCLC Collaborative Group (The Lancet, 2014) integró 15 ensayos y más de 2.500 pacientes, mostrando que la quimioterapia neoadyuvante reduce el riesgo de muerte en un 13%. Pero la mayoría de los estudios de este meta análisis son antiguos, con pocos pacientes y por sobre todo sin inmunoterapia.
La neoadyuvancia cobró interés nuevamente cuando la inmunoterapia demostró eficacia en enfermedad avanzada, extrapolando resultados históricos hacia estadios más tempranos sin comparación directa. Hasta hoy y por más sorprendente que parezca, no existe el ensayo clínico que compare cirugía con o sin neoadyuvancia en cáncer de pulmón resecable.
El vacío de evidencia en el estadio II
Como mencionaba más arriba, no existen ensayos contemporáneos que comparen directamente cirugía sola versus cirugía precedida por neoadyuvancia, especialmente en los estadios II con compromiso ganglionar hiliar (N1) donde la cirugía siempre fue el estandar de tratamiento.
Los estudios modernos —CheckMate-816, KEYNOTE-671, AEGEAN— no incluyeron un brazo de cirugía exclusiva. La comparación fue siempre entre quimioterapia sola y quimioterapia con inmunoterapia. La referencia histórica para cirugía sola proviene de los ensayos antiguos con quimioterapia mencionados más arriba.
Esto implica que, aunque la evidencia actual respalda con solidez la combinación de inmunoterapia y quimioterapia, no sabemos con precisión cuánto mejora realmente frente a la cirugía upfront en un estadio II puro. De hecho, algunos matices del CheckMate-816 resultan llamativos: en los subgrupos de estadios IB y II, las diferencias en EFS no fueron estadísticamente significativas.
Mi interpretación es que, en estos pacientes, el impacto determinante sigue siendo la cirugía resectiva. Cuanto más temprano el estadio, menor parece ser la contribución marginal del tratamiento con inmunoterapia previa.
El dilema práctico: los ganglios hiliares
Más allá de la falta de comparaciones directas, la práctica quirúrgica introduce una variable adicional. En pacientes con sospecha de N1 hiliar —la mayoría de los estadío II—, confirmar histológicamente la afectación ganglionar puede ser difícil: la mediastinoscopía no accede a los ganglios hiliares, el EBUS no siempre está disponible y muchas veces el diagnóstico se obtiene recién en quirófano.
En ese contexto, llevar al paciente directamente al quirófano puede ser lo más seguro y resolutivo. La cirugía no solo reseca el tumor, sino que permite una estadificación completa.
En ese contexto, llevar al paciente directamente al quirófano puede ser lo más seguro y resolutivo. La cirugía no solo reseca el tumor, sino que permite una estadificación completa.Este escenario genera una tensión real: entre las guías que promueven la neoadyuvancia como estándar y la realidad quirúrgica, donde aún hay casos en los que la cirugía upfront sigue siendo perfectamente razonable. Y aunque los ensayos más recientes lograron demostrar beneficios también en sobrevida global, esos resultados reflejan poblaciones amplias, no necesariamente comparables con el paciente típico de estadio II hiliar que llega al quirófano.
El factor biológico: PD-L1 y otros interrogantes
En los ensayos más relevantes, el beneficio absoluto de añadir inmunoterapia fue mayor en pacientes con alta expresión de PD-L1, mientras que los de baja o nula expresión mostraron ventajas más discretas o inciertas. A pesar de ello, las aprobaciones regulatorias no exigen un umbral mínimo de PD-L1, lo que deja abierta la discusión sobre a quién realmente le estamos ofreciendo el mayor beneficio.
Tampoco está claro qué hacer con pacientes con mutaciones de EGFR o ALK, donde la inmunoterapia suele ser menos eficaz, ni cómo adaptar estas estrategias a comorbilidades o riesgos quirúrgicos específicos.
Entre la estadística y la resección quirúrgica
Después de años de avances, la inmunoterapia transformó la historia del cáncer de pulmón resecable. Sabemos que mejora las tasas de respuesta patológica (pCR), prolonga la sobrevida libre de eventos (EFS) y comienza a mostrar beneficios en sobrevida global. También sabemos que es segura y factible en el contexto quirúrgico. Pero no sabemos cuánto aporta frente a la cirugía upfront en los estadios más tempranos, ni cómo seleccionar con precisión a los pacientes que realmente se benefician.
El desafío ya no es demostrar que la inmunoterapia funciona, sino entender en quién y cuándo. Porque, al final, la cirugía sigue siendo para los pacientes que pueden llegar a una cirugía la mejor inmunoterapia que conocemos.
Gracias por llegar hasta aquí con un artículo tan técnico esta vez. Si te interesó el artículo, podés suscribirte aquí abajo para recibir en tu correo cada articulo nuevo que escriba. Es gratis y me ayuda a que más personas lo lean.
Disclaimer: Este artículo fue escrito a partir de mis propias ideas y experiencias. Utilizo modelos de lenguaje (LLM) para ayudarme a organizar, corregir y dar forma al texto.